ヘルスケア事業　ファインテック^®

ペプチド合成

ペプチド合成技術（SYNCSOL™）

SYNCSOL

当社では、固相合成及び液相合成を用いた、ペプチド化合物の製造研究を行っております。特に、新規液相合成法の開発に注力した結果、独創的な液相合成技術プラットフォーム(SYNCSOL™)の開発に至りました。SYNCSOL™は、シリル保護技術(SIPS™)と無保護アミノ酸縮合(R-Coupling™)からなるペプチド製造技術であり、本プラットフォームを用いることで、高品質なペプチド中間体(フラグメント)が製造でき、このフラグメントの収束的連結により高純度の目的化合物を得ることが可能です。固相合成法と比べ大幅な原材料低減に加え、精製前ペプチドの品質向上により、精製負荷の低減を実現しました。当社は、SYNCSOL™を駆使することで、あらゆるペプチド化合物に対する価格競争力のある合成手法を提案いたします。

以下に、SYNCSOL™を実現する２つのコア技術について紹介します。

SIPS™ (シリル保護基を用いる技術) ^a

SIPS™は、当社オリジナルのペプチド液相合成法の１つです。カルボン酸(C末端)をシリル基で保護することにより副反応を抑制するとともに物性を改善し、分液あるいは晶析のみで高品質なペプチド中間体を得ることができます。このシリル保護基は、以下の3つの特徴を有しています。

(1)自由な合成戦略性：アミノ基の保護に一般的に用いられるFmoc基、Boc基及びCbz基との併用が可能であるため、合成難易度の高いアミノ酸配列であっても、様々なアプローチによる課題解決を可能とします。
(2)副作用抑制効果：液相ペプチド合成の課題であるジペプチド体の環化反応を抑制し、高純度ペプチド中間体の高効率合成を可能とします。
(3)選択的脱保護：側鎖保護基やペプチド純度に影響を与えずに、選択的に脱保護することが可能であるため、高品質ペプチドの取得に適した特性を有しています。

R-Coupling™ (無保護アミノ酸を用いたN末端から伸長する技術) ^b

従来のペプチド合成法は、エピメリ化リスク回避の観点から、C末端(カルボン酸側)からN末端(アミノ基側)方向へ順次アミノ酸を縮合させる、N末端方向への伸長のみが可能な合成法でした。しかし、当社では、これまでのペプチド合成にはない、N末端からC末端方向へのペプチド伸長が可能な技術(R-Coupling™)を見出すことに成功しました。R-Coupling™は、以下の特長を有しています。

(1)新規に開発した嵩高い縮合剤ISTA-Xとシリル化剤を組み合わせた独自の縮合技術により、アミノ基およびカルボン酸の両方が保護されていないアミノ酸を原材料として使用可能です。脱保護工程が不要なため、短工程化が可能です。
(2)高い反応性と副反応抑制効果を併せ持つISTA-Xを使用することで、反応性が低いN-置換アミノ酸の効率的な縮合が可能となるため、N-置換アミノ酸などの非天然アミノ酸を含む特殊ペプチドへの適用も可能です。

本手法は、原材料として保護基を有さない天然アミノ酸等が使用可能となることから、原料コストの低減が可能です。また、従来のN末端方向へのペプチド伸長に加え、C末端方向への伸長も可能となったことから、これまでのペプチド合成にはない、多様な合成戦略をとることができます。そのため、従来合成困難とされた配列においても、高品質かつコスト低減されたペプチドの合成を実現することができます。

a)WO 2019069978, WO 2020162393
b)WO 2020162393, WO 2020189621, Organic Lett., 2020, 22, 8039
Synfacts 2021, 17, 103 (Synfacts of the month)
Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 2029–2038